Παρασκευή 29 Νοεμβρίου 2013. Μια ομάδα ερευνητών έδωσε νέα σαφήνεια στην εικόνα του τρόπου με τον οποίο οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ γονιδίων και περιβάλλοντος μπορούν να εξοντώσουν τα νευρικά κύτταρα που παράγουν ντοπαμίνη, που είναι ο νευροδιαβιβαστής που στέλνει μηνύματα στο τμήμα του εγκεφάλου Ελέγχει την κίνηση και το συντονισμό.
Οι ανακαλύψεις του, οι οποίες περιγράφονται σε άρθρο που δημοσιεύθηκε στην ψηφιακή έκδοση του «Cell» αυτής της Τετάρτης, περιλαμβάνουν την αναγνώριση ενός μορίου που προστατεύει τους νευρώνες από τη βλάβη από φυτοφάρμακα.
"Για πρώτη φορά χρησιμοποιήσαμε ανθρώπινα βλαστοκύτταρα που προέρχονται από ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον για να αποδείξουμε ότι μια γενετική μετάλλαξη σε συνδυασμό με την έκθεση σε φυτοφάρμακα δημιουργεί ένα σενάριο διπλού χτυπήματος δημιουργώντας ελεύθερες ρίζες σε νευρώνες που απενεργοποιούν μοριακές οδούς συγκεκριμένα που προκαλούν θάνατο των νευρικών κυττάρων », εξηγεί ο Stuart Lipton, MD, Ph.D., καθηγητής και διευθυντής του Del E. Webb Sanford Center - Ινστιτούτο Ιατρικών Ερευνών του Burnham για την έρευνα για τη γήρανση και τη βλαστική δράση των νευροεπιστημών και επικεφαλής της μελέτης.
Μέχρι τώρα, η σύνδεση μεταξύ φυτοφαρμάκων και ασθένειας του Πάρκινσον βασίστηκε κυρίως σε μελέτες σε ζώα και σε επιδημιολογικές έρευνες που έδειξαν αυξημένο κίνδυνο παθολογιών μεταξύ των αγροτών, των αγροτικών πληθυσμών και άλλων που εκτίθενται σε γεωργικές χημικές ουσίες.
Στη νέα μελέτη, ο Lipton, μαζί με τον Rajesh Ambasudhan, βοηθός καθηγητή έρευνας στο Κέντρο «Del E. Webb» στην Αριζόνα, και ο Rudolf Jaenisch, ιδρυτικό μέλος του Ινστιτούτου Βιοϊατρικής Έρευνας του Whitehead στο Cambridge της Μασαχουσέτης και καθηγητής Η βιολογία στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης (MIT) χρησιμοποίησε κύτταρα δέρματος από ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που είχαν μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται άλφα-συνουκλεΐνη.
Η άλφα-συνουκλεΐνη είναι η κύρια πρωτεΐνη που βρίσκεται στα σώματα Lewy, ομάδες πρωτεϊνών που είναι το παθολογικό χαρακτηριστικό της νόσου του Parkinson. Με τη χρήση των κυττάρων του δέρματος των ασθενών, οι ερευνητές δημιούργησαν επαγωγικά πολυδύναμα ανθρώπινα κύτταρα (hiPSCs) με αυτή τη μετάλλαξη και κατόπιν διόρθωσαν τη μετάλλαξη άλφα-συνουκλεΐνης σε άλλα κύτταρα.
Στη συνέχεια, οι συντάκτες αυτής της εργασίας επαναπρογραμματιστούν όλα αυτά τα κύτταρα για να τα μετατρέψουν σε συγκεκριμένο τύπο νευρικών κυττάρων που έχει υποστεί βλάβη στη νόσο του Πάρκινσον, νευρώνες που ονομάζονται Α9, δημιουργώντας έτσι δύο σύνολα πανομοιότυπων νευρώνων σε όλες τις πτυχές εκτός από τη μετάλλαξη. άλφα-συνουκλεΐνη που περιέχει ντοπαμίνη.
"Η έκθεση των φυσιολογικών και μεταλλαγμένων νευρώνων σε παρασιτοκτόνα, όπως το paraquat, maneb και rotenone, δημιούργησε υπερβολικές ελεύθερες ρίζες στα κύτταρα με τη μετάλλαξη, προκαλώντας βλάβη στους νευρώνες που περιέχουν ντοπαμίνη που οδήγησαν στον κυτταρικό θάνατο", δήλωσε ο Frank Soldner, επιστημονικός ερευνητής στο εργαστήριο Jaenisch και συν-συγγραφέας της μελέτης.
Ο ερευνητής στο Κέντρο Del Webb και ο συγγραφέας του έργου Scott Ryan πρόσθεσαν ότι οι βλαβερές επιδράσεις αυτών των φυτοφαρμάκων παρατηρήθηκαν με σύντομες εκθέσεις σε δόσεις αρκετά κάτω από τα επίπεδα που έγιναν αποδεκτά από την Υπηρεσία Περιβαλλοντικής Προστασίας των ΗΠΑ (EPA), στο ακρωνύμιο της στα αγγλικά).
Η πρόσβαση σε γενετικά συμβατούς νευρώνες, με την εξαίρεση μίας μόνο μετάλλαξης, απλοποιεί την ερμηνεία της γενετικής συμβολής στον νευρωνικό θάνατο που προκαλείται από τα φυτοφάρμακα. Σε αυτή την περίπτωση, οι ερευνητές ήταν σε θέση να προσδιορίσουν πώς τα κύτταρα με τη μετάλλαξη, όταν εκτίθενται σε φυτοφάρμακα, διαταράσσουν ένα βασικό μιτοχονδριακό μονοπάτι που ονομάζεται MEF2C-PGC1alpha, το οποίο κανονικά προστατεύει τους νευρώνες που περιέχουν ντοπαμίνη.
Οι ελεύθερες ρίζες επιτέθηκαν στην πρωτεΐνη MEF2C, η οποία οδηγεί στην απώλεια της λειτουργίας αυτής της οδού, η οποία διαφορετικά θα είχε προστατεύσει τα νευρικά κύτταρα από τα παρασιτοκτόνα. "Μόλις κατανοήσουμε το μονοπάτι και τα μόρια που άλλαξαν από τα φυτοφάρμακα, χρησιμοποιήσαμε μια δοκιμή υψηλής απόδοσης για την αναγνώριση μορίων που θα μπορούσαν να εμποδίσουν την επίδραση των ελεύθερων ριζών στο μονοπάτι", δήλωσε ο Lipton.
Ένα από τα μόρια που ταυτοποιήθηκαν ήταν η ισοξαζόλη, η οποία προφύλαξε τους μεταλλαγμένους νευρώνες από τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από τα εντομοκτόνα που αναλύθηκαν. Αρκετά φάρμακα που εγκρίθηκαν από την αμερικανική υπηρεσία φαρμάκων (FDA) περιέχουν παράγωγα ισοξαζόλης, υποδηλώνοντας ότι αυτά τα ευρήματα, σύμφωνα με το Lipton, μπορεί να έχουν πιθανές κλινικές επιπτώσεις για την επαναχρησιμοποίηση αυτών των φαρμάκων για τη θεραπεία της νόσου του Parkinson.
Αν και η μελέτη δείχνει σαφώς τη σχέση μεταξύ μιας μετάλλαξης, του περιβάλλοντος και της ζημίας που προκαλείται στους νευρώνες που περιέχουν ντοπαμίνη, δεν αποκλείει ότι άλλες μεταλλάξεις και οδοί είναι επίσης σημαντικές. Η ομάδα σχεδιάζει να διερευνήσει επιπλέον μοριακούς μηχανισμούς που καταδεικνύουν πώς αλληλεπιδρούν τα γονίδια και το περιβάλλον ώστε να συμβάλλουν στη νόσο του Πάρκινσον και σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η πλάγια σκλήρυνση του Alzheimer και η αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση.
«Από τη γνώση των μεταλλάξεων που προδιαθέτουν ένα άτομο σε αυτές τις ασθένειες, ελπίζουμε να προβλέψουμε στο μέλλον ποιος πρέπει να αποφύγει την έκθεση στο περιβάλλον. Επιπλέον, θα μπορέσουμε να εντοπίσουμε ασθενείς που μπορούν να επωφεληθούν από μια θεραπεία συγκεκριμένα που μπορεί να προλάβει, να θεραπεύσει ή να θεραπεύσει πιθανώς αυτές τις ασθένειες ", κατέληξε ο Lipton.
Πηγή:
Ετικέτες:
Ψυχολογία Cut-And-Παιδιού Φύλο
Οι ανακαλύψεις του, οι οποίες περιγράφονται σε άρθρο που δημοσιεύθηκε στην ψηφιακή έκδοση του «Cell» αυτής της Τετάρτης, περιλαμβάνουν την αναγνώριση ενός μορίου που προστατεύει τους νευρώνες από τη βλάβη από φυτοφάρμακα.
"Για πρώτη φορά χρησιμοποιήσαμε ανθρώπινα βλαστοκύτταρα που προέρχονται από ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον για να αποδείξουμε ότι μια γενετική μετάλλαξη σε συνδυασμό με την έκθεση σε φυτοφάρμακα δημιουργεί ένα σενάριο διπλού χτυπήματος δημιουργώντας ελεύθερες ρίζες σε νευρώνες που απενεργοποιούν μοριακές οδούς συγκεκριμένα που προκαλούν θάνατο των νευρικών κυττάρων », εξηγεί ο Stuart Lipton, MD, Ph.D., καθηγητής και διευθυντής του Del E. Webb Sanford Center - Ινστιτούτο Ιατρικών Ερευνών του Burnham για την έρευνα για τη γήρανση και τη βλαστική δράση των νευροεπιστημών και επικεφαλής της μελέτης.
Μέχρι τώρα, η σύνδεση μεταξύ φυτοφαρμάκων και ασθένειας του Πάρκινσον βασίστηκε κυρίως σε μελέτες σε ζώα και σε επιδημιολογικές έρευνες που έδειξαν αυξημένο κίνδυνο παθολογιών μεταξύ των αγροτών, των αγροτικών πληθυσμών και άλλων που εκτίθενται σε γεωργικές χημικές ουσίες.
Στη νέα μελέτη, ο Lipton, μαζί με τον Rajesh Ambasudhan, βοηθός καθηγητή έρευνας στο Κέντρο «Del E. Webb» στην Αριζόνα, και ο Rudolf Jaenisch, ιδρυτικό μέλος του Ινστιτούτου Βιοϊατρικής Έρευνας του Whitehead στο Cambridge της Μασαχουσέτης και καθηγητής Η βιολογία στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης (MIT) χρησιμοποίησε κύτταρα δέρματος από ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον που είχαν μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται άλφα-συνουκλεΐνη.
Η άλφα-συνουκλεΐνη είναι η κύρια πρωτεΐνη που βρίσκεται στα σώματα Lewy, ομάδες πρωτεϊνών που είναι το παθολογικό χαρακτηριστικό της νόσου του Parkinson. Με τη χρήση των κυττάρων του δέρματος των ασθενών, οι ερευνητές δημιούργησαν επαγωγικά πολυδύναμα ανθρώπινα κύτταρα (hiPSCs) με αυτή τη μετάλλαξη και κατόπιν διόρθωσαν τη μετάλλαξη άλφα-συνουκλεΐνης σε άλλα κύτταρα.
Στη συνέχεια, οι συντάκτες αυτής της εργασίας επαναπρογραμματιστούν όλα αυτά τα κύτταρα για να τα μετατρέψουν σε συγκεκριμένο τύπο νευρικών κυττάρων που έχει υποστεί βλάβη στη νόσο του Πάρκινσον, νευρώνες που ονομάζονται Α9, δημιουργώντας έτσι δύο σύνολα πανομοιότυπων νευρώνων σε όλες τις πτυχές εκτός από τη μετάλλαξη. άλφα-συνουκλεΐνη που περιέχει ντοπαμίνη.
"Η έκθεση των φυσιολογικών και μεταλλαγμένων νευρώνων σε παρασιτοκτόνα, όπως το paraquat, maneb και rotenone, δημιούργησε υπερβολικές ελεύθερες ρίζες στα κύτταρα με τη μετάλλαξη, προκαλώντας βλάβη στους νευρώνες που περιέχουν ντοπαμίνη που οδήγησαν στον κυτταρικό θάνατο", δήλωσε ο Frank Soldner, επιστημονικός ερευνητής στο εργαστήριο Jaenisch και συν-συγγραφέας της μελέτης.
Ο ερευνητής στο Κέντρο Del Webb και ο συγγραφέας του έργου Scott Ryan πρόσθεσαν ότι οι βλαβερές επιδράσεις αυτών των φυτοφαρμάκων παρατηρήθηκαν με σύντομες εκθέσεις σε δόσεις αρκετά κάτω από τα επίπεδα που έγιναν αποδεκτά από την Υπηρεσία Περιβαλλοντικής Προστασίας των ΗΠΑ (EPA), στο ακρωνύμιο της στα αγγλικά).
Η πρόσβαση σε γενετικά συμβατούς νευρώνες, με την εξαίρεση μίας μόνο μετάλλαξης, απλοποιεί την ερμηνεία της γενετικής συμβολής στον νευρωνικό θάνατο που προκαλείται από τα φυτοφάρμακα. Σε αυτή την περίπτωση, οι ερευνητές ήταν σε θέση να προσδιορίσουν πώς τα κύτταρα με τη μετάλλαξη, όταν εκτίθενται σε φυτοφάρμακα, διαταράσσουν ένα βασικό μιτοχονδριακό μονοπάτι που ονομάζεται MEF2C-PGC1alpha, το οποίο κανονικά προστατεύει τους νευρώνες που περιέχουν ντοπαμίνη.
Οι ελεύθερες ρίζες επιτέθηκαν στην πρωτεΐνη MEF2C, η οποία οδηγεί στην απώλεια της λειτουργίας αυτής της οδού, η οποία διαφορετικά θα είχε προστατεύσει τα νευρικά κύτταρα από τα παρασιτοκτόνα. "Μόλις κατανοήσουμε το μονοπάτι και τα μόρια που άλλαξαν από τα φυτοφάρμακα, χρησιμοποιήσαμε μια δοκιμή υψηλής απόδοσης για την αναγνώριση μορίων που θα μπορούσαν να εμποδίσουν την επίδραση των ελεύθερων ριζών στο μονοπάτι", δήλωσε ο Lipton.
Ένα από τα μόρια που ταυτοποιήθηκαν ήταν η ισοξαζόλη, η οποία προφύλαξε τους μεταλλαγμένους νευρώνες από τον κυτταρικό θάνατο που προκαλείται από τα εντομοκτόνα που αναλύθηκαν. Αρκετά φάρμακα που εγκρίθηκαν από την αμερικανική υπηρεσία φαρμάκων (FDA) περιέχουν παράγωγα ισοξαζόλης, υποδηλώνοντας ότι αυτά τα ευρήματα, σύμφωνα με το Lipton, μπορεί να έχουν πιθανές κλινικές επιπτώσεις για την επαναχρησιμοποίηση αυτών των φαρμάκων για τη θεραπεία της νόσου του Parkinson.
Αν και η μελέτη δείχνει σαφώς τη σχέση μεταξύ μιας μετάλλαξης, του περιβάλλοντος και της ζημίας που προκαλείται στους νευρώνες που περιέχουν ντοπαμίνη, δεν αποκλείει ότι άλλες μεταλλάξεις και οδοί είναι επίσης σημαντικές. Η ομάδα σχεδιάζει να διερευνήσει επιπλέον μοριακούς μηχανισμούς που καταδεικνύουν πώς αλληλεπιδρούν τα γονίδια και το περιβάλλον ώστε να συμβάλλουν στη νόσο του Πάρκινσον και σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η πλάγια σκλήρυνση του Alzheimer και η αμυοτροφική πλάγια σκλήρυνση.
«Από τη γνώση των μεταλλάξεων που προδιαθέτουν ένα άτομο σε αυτές τις ασθένειες, ελπίζουμε να προβλέψουμε στο μέλλον ποιος πρέπει να αποφύγει την έκθεση στο περιβάλλον. Επιπλέον, θα μπορέσουμε να εντοπίσουμε ασθενείς που μπορούν να επωφεληθούν από μια θεραπεία συγκεκριμένα που μπορεί να προλάβει, να θεραπεύσει ή να θεραπεύσει πιθανώς αυτές τις ασθένειες ", κατέληξε ο Lipton.
Πηγή:
