Το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας προκύπτει ως αποτέλεσμα μιας αυθόρμητης μετάλλαξης που εμφανίζεται τυχαία. Η ανακάλυψη του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας ήταν η πρώτη απόδειξη στην ιστορία της ιατρικής ότι η γενετική συνδέθηκε με την ανάπτυξη καρκίνου. Τι είναι το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας; Ποιες ασθένειες μπορεί να συνοδεύει; Ποιες είναι οι επιδράσεις του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας;
Πίνακας περιεχομένων
- Πώς οργανώνεται το ανθρώπινο γενετικό υλικό; Τι είναι τα χρωμοσώματα;
- Τι είναι το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας;
- Γιατί σχηματίζεται το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας;
- Φιλαδέλφεια χρωμόσωμα και νεοπλασματικές διεργασίες
- Ο ρόλος του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας στη διάγνωση και τη θεραπεία των λευχαιμιών
Το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας είναι μια διαταραχή στην οργάνωση του ανθρώπινου γενετικού υλικού, που σχετίζεται με μια προδιάθεση για την ανάπτυξη καρκίνων αίματος - λευχαιμιών. Το 1959, δύο Αμερικανοί επιστήμονες που εργάζονταν στη Φιλαδέλφεια μελετούσαν τα κύτταρα του αίματος των ασθενών που πάσχουν από χρόνια μυελοειδή λευχαιμία (CML). Κατά τη διεξαγωγή των πειραμάτων, παρατήρησαν την παρουσία ασυνήθιστα κατασκευασμένων, συντομευμένων χρωμοσωμάτων. Αυτή η ανομοιότητα, τυπική ορισμένων αιματολογικών καρκίνων, ονομάστηκε αργότερα το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας.
Πώς οργανώνεται το ανθρώπινο γενετικό υλικό; Τι είναι τα χρωμοσώματα;
Προτού ασχοληθούμε με τη λεπτομερή περιγραφή του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας, αξίζει εν συντομία την εισαγωγή της σωστής οργάνωσης του ανθρώπινου γενετικού υλικού.
Κάθε κύτταρο στο σώμα μας έχει έναν γενετικό κώδικα - έναν διπλό κλώνο DNA, ο οποίος περιέχει όλες τις απαραίτητες πληροφορίες για τη σωστή ανάπτυξη και δραστηριότητα αυτού του κυττάρου. Δεν είναι δύσκολο να μαντέψει κανείς ότι ο όγκος αυτών των πληροφοριών είναι τεράστιος, γεγονός που καθιστά το σκέλος του DNA αδιανόητα μεγάλο. Το DNA σε αυτήν τη μορφή δεν θα είχε την ευκαιρία να χωρέσει στον πυρήνα των κυττάρων - επομένως πρέπει να συμπιεστεί και να συσκευαστεί ειδικά. Αυτές οι σφιχτά στριμμένες "δέσμες" DNA ονομάζονται χρωμοσώματα.
Σωστά, κάθε κύτταρο περιέχει ένα σύνολο 23 ζευγαριών χρωμοσωμάτων για ένα σύνολο 46 χρωμοσωμάτων. Σε κάθε ζεύγος, ένα χρωμόσωμα κληρονομείται από τη μητέρα και το άλλο από τον πατέρα. Το τελευταίο ζεύγος χρωμοσωμάτων ονομάζεται χρωμοσώματα φύλου - αυτά είναι τα χρωμοσώματα XX για τη γυναίκα και τα χρωμοσώματα XY για τον άνδρα.
Κάθε χρωμόσωμα έχει πολλά γονίδια που, ανάλογα με τις ανάγκες του σώματος, μπορούν να ενεργοποιηθούν ή να απενεργοποιηθούν σε μια δεδομένη στιγμή. Ποια γονίδια βρίσκονται σε ενεργοποιημένη κατάσταση επηρεάζει το τι κάνει πραγματικά το κύτταρο - είτε πολλαπλασιάζεται αυτή τη στιγμή, παράγει πρωτεΐνες ή ξεκουράζεται.
Το ανθρώπινο DNA, συσκευασμένο σε χρωμοσώματα, παραμένει σε συνεχή χρήση - ελέγχει συνεχώς τη δραστηριότητα των κυττάρων. Το DNA μπορεί να αλλάξει και να καταστραφεί κατά τη διάρκεια των καθημερινών διεργασιών στον πυρήνα των κυττάρων. Τέτοιες αλλαγές στο γενετικό υλικό ονομάζονται μεταλλάξεις.
Οι μεταλλάξεις μπορεί να έχουν διαφορετικά μεγέθη και συνέπειες. Ορισμένες ελάχιστα κατανεμημένες μεταλλάξεις συχνά δεν έχουν καμία επίδραση στη ζωή των κυττάρων. Μεγάλες μεταλλάξεις που αλλάζουν τη δομή ολόκληρων χρωμοσωμάτων ονομάζονται δομικές χρωμοσωμικές εκτροπές.
Το κελί διαθέτει ένα πλήθος αμυντικών συστημάτων για να αφαιρεί συνεχώς τις μεταλλάξεις που προκύπτουν. Δυστυχώς, λόγω ορισμένων παραγόντων (όπως η γήρανση ή περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως η ιοντίζουσα ακτινοβολία), τα συστήματα επισκευής DNA μπορεί να καταστούν αναποτελεσματικά. Σε μια τέτοια κατάσταση, η μετάλλαξη γίνεται μόνιμη και μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη μιας γενετικής ασθένειας.
Τι είναι το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας;
Το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας είναι ένα παράδειγμα διαταραχής της δομής του χρωμοσώματος. Η αμοιβαία μετατόπιση είναι υπεύθυνη για τον σχηματισμό της, δηλαδή έναν τύπο μετάλλαξης στον οποίο δύο χρωμοσώματα σπάζουν και ανταλλάσσουν θραύσματα των βραχιόνων τους μεταξύ τους.
Το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας σχηματίζεται όταν η ανταλλαγή πραγματοποιείται μεταξύ του χρωμοσώματος 9 και 22. Η αμοιβαία μετατόπιση οδηγεί σε επιμήκυνση του χρωμοσώματος 9 και μείωση του χρωμοσώματος 22.
Ως αποτέλεσμα της κυτταρογενετικής εξέτασης, η παρουσία του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας στα κύτταρα επισημαίνεται σχηματικά t (9, 22) (q34; q11) - αυτή η συντομογραφία υποδηλώνει την ανταλλαγή συγκεκριμένων θραυσμάτων μακρών βραχιόνων (q) μεταξύ των χρωμοσωμάτων 9 και 22.
Γιατί σχηματίζεται το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας;
Αν και το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας είναι μια γενετική διαταραχή, δεν είναι κληρονομικό χαρακτηριστικό. Το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας σχηματίζεται ως αποτέλεσμα μιας αυθόρμητης μετάλλαξης που εμφανίζεται τυχαία - είναι άγνωστο γιατί συμβαίνει σε μερικούς ανθρώπους και όχι σε άλλους.
Ο μόνος περιβαλλοντικός παράγοντας που έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σχηματισμού χρωμοσωμάτων της Φιλαδέλφειας (καθώς και άλλων γονιδιωματικών αλλαγών) είναι η έκθεση σε ιονίζουσα ακτινοβολία.
Φιλαδέλφεια χρωμόσωμα και νεοπλασματικές διεργασίες
Τώρα που γνωρίζουμε πώς σχηματίζεται το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας, αξίζει να ρωτήσουμε: ποια είναι τα αποτελέσματα της παρουσίας του στο κύτταρο; Δυστυχώς, η αντικατάσταση θραυσμάτων χρωμοσωμάτων, εκτός από την αλλαγή της εμφάνισής τους, έχει πολύ πιο σοβαρές συνέπειες.
Πρέπει να σημειωθεί εδώ ότι συγκεκριμένα θραύσματα γενετικού υλικού μεταφέρονται μεταξύ χρωμοσωμάτων. Στην περίπτωση του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας, το γονίδιο BCR μεταφέρεται από το χρωμόσωμα 22 στην περιοχή του γονιδίου ABL, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 9. Με αυτόν τον τρόπο, δημιουργείται το λεγόμενο γονίδιο σύντηξης, δηλαδή δημιουργείται με ένωση δύο γονιδίων.
Το γονίδιο ABL ανήκει σε μια μοναδική ομάδα γονιδίων που ονομάζονται πρωτο-ογκογόνα. Υπό κανονικές συνθήκες, η λειτουργία του παραμένει υπό συνεχή επίβλεψη - το γονίδιο συνεχώς «παρακολουθείται» έτσι ώστε να μην ενεργοποιείται υπερβολικά. Ο συνδυασμός των γονιδίων BCR-ABL προκαλεί απώλεια αυτού του ελέγχου. Το ABL γίνεται ένα ογκογόνο - δηλαδή, ένα γονίδιο που οδηγεί σε καρκίνο.
Το νεοσυσταθέν γονίδιο BCR-ABL οδηγεί στη συνεχή παραγωγή μιας πρωτεΐνης που έχει τεράστια επίδραση στη δραστηριότητα του κυττάρου. Αυτή η πρωτεΐνη οδηγεί σε συνεχή, γρήγορο πολλαπλασιασμό κυττάρων που είναι εκτός ελέγχου. Επιπλέον, αυτά τα κύτταρα σταματούν να πεθαίνουν φυσικά και γίνονται «αθάνατα».
Συσχετίζουμε αυτήν την περιγραφή της συμπεριφοράς των κυττάρων με τον καρκίνο. Και δικαίως, επειδή το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας είναι ένας από τους γενετικά καθορισμένους μηχανισμούς ανάπτυξης λευχαιμίας.
Ο σχηματισμός λευχαιμίας σχετίζεται με τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των λευκών αιμοσφαιρίων. Το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας, που υπάρχει στα προγονικά κύτταρα του μυελού των οστών, παράγει τεράστιες ποσότητες λευκοκυττάρων, τα οποία στη συνέχεια περνούν στην κυκλοφορία του αίματος και μπορούν να εισβάλουν σε μια μεγάλη ποικιλία οργάνων.
Ο πιο κοινός τύπος λευχαιμίας που σχετίζεται με το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας είναι η χρόνια μυελοειδής λευχαιμία (CML) - το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας ανιχνεύεται σε πάνω από το 90% των ασθενών με τη νόσο.
Η απλή παρουσία του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας δεν είναι η μόνη βάση για τον χαρακτηρισμό της λευχαιμίας ως CML, καθώς μπορεί επίσης να εμφανιστεί σε άλλους τύπους λευχαιμίας. Αυτά περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων:
- οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΑ)
- (λιγότερο συχνά) οξεία μυελοειδής λευχαιμία (AML)
- λευχαιμία μικτού τύπου
Ο ρόλος του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας στη διάγνωση και τη θεραπεία των λευχαιμιών
Η ανακάλυψη του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας άνοιξε μια σειρά δυνατοτήτων στη διάγνωση και τη θεραπεία των λευχαιμιών. Η διάγνωση και η ταξινόμηση του τύπου της λευχαιμίας βασίζεται επί του παρόντος σε διάφορους τύπους έρευνας:
- περιφερικό αίμα με επίχρισμα
- και τη μελέτη των κυττάρων του μυελού των οστών
Χάρη στην πρόοδο στον τομέα των κυτταρογενετικών διαγνωστικών (η ικανότητα προβολής κυττάρων κάτω από μικροσκόπιο με πολύ υψηλή μεγέθυνση) και μοριακών διαγνωστικών (άμεση ανάλυση DNA), στην περίπτωση ύποπτης λευχαιμίας, πραγματοποιούνται δοκιμές τόσο του χρωμοσώματος Philadelphia όσο και του γονιδίου σύντηξης BCR-ABL. Η επιβεβαίωση της παρουσίας τους είναι η βάση για τη διάγνωση της χρόνιας μυελογενής λευχαιμίας (CML).
Το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, μπορεί επίσης να βρεθεί σε άλλους τύπους λευχαιμίας. Είναι τότε ένας χρήσιμος παράγοντας για την ταξινόμηση και τον επηρεασμό της επιλογής της θεραπείας - ο συγκεκριμένος τύπος λευχαιμίας ορίζεται ως:
- Ph (Φιλαδέλφεια) - θετικό
- ή Ph-αρνητικό
Εάν υπάρχει το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας, ο ασθενής είναι συνήθως επιλέξιμος για στοχευμένη θεραπεία με imatinib και παράγωγα (βλ. Παρακάτω).
Εκτός από μια σημαντική ανακάλυψη της σχέσης των μεταλλάξεων χρωμοσωμάτων με την ανάπτυξη αιματολογικών καρκίνων, η έρευνα σχετικά με το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας και το γονίδιο BCR-ABL οδήγησε στην ανάπτυξη σύγχρονων, στοχευμένων μεθόδων αντικαρκινικής θεραπείας.
Χάρη στην ανακάλυψη μιας πρωτεΐνης - του προϊόντος του γονιδίου BCR-ABL, το οποίο προκαλεί συνεχή, ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό κυττάρων, έχουν αναπτυχθεί νέες ομάδες φαρμάκων. Αυτή η πρωτεΐνη ονομάζεται τυροσίνη κινάση και ονομάζονται φάρμακα που αναστέλλουν τη δραστηριότητά της αναστολείς τυροσινικης κινάσης.
Το Imatinib ήταν ο πρώτος αποκλειστής τυροσίνης κινάσης που κυκλοφόρησε στη φαρμακευτική αγορά. Η χρήση αυτού του φαρμάκου στη θεραπεία της χρόνιας μυελογενής λευχαιμίας ήταν ένα σημείο καμπής - το φάρμακο είναι πολύ αποτελεσματικό και βελτιώνει σημαντικά την πρόγνωση των ασθενών. Επί του παρόντος, υπάρχουν περισσότερες προετοιμασίες διαθέσιμες στην αγορά με έναν μηχανισμό δράσης ανάλογο με το Imatinib. Χρησιμοποιούνται, μεταξύ άλλων, σε ασθενείς στους οποίους το Imatinib δεν έδωσε την αναμενόμενη ανταπόκριση.
Η κυτταρογενετική του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας είναι επίσης χρήσιμη στην παρακολούθηση της πορείας της νόσου και στην αξιολόγηση της απόκρισης στη θεραπεία. Η μείωση του αριθμού των κυττάρων με το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας στον μυελό των οστών υποδηλώνει θετική ανταπόκριση στη θεραπεία.
Βιβλιογραφία:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας στη λευχαιμογένεση" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, διαδικτυακή πρόσβαση
- "Η κληρονομιά του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 1 Αυγούστου 117 (8), on-line πρόσβαση
Διαβάστε περισσότερα άρθρα από αυτόν τον συντάκτη
