Παρασκευή, 31 Μαΐου 2013.-Αμερικανοί ερευνητές έχουν καθορίσει την ακριβή χημική δομή του καψιδίου HIV, ένα πρωτεϊνικό παλτό που προστατεύει το γενετικό υλικό του ιού και είναι το κλειδί για τη μολυσματικότητα του, μια διαπίστωση που θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέους τρόπους υπεράσπισης ένας συχνά μεταβαλλόμενος ιός, σύμφωνα με το εξώφυλλο του περιοδικού 'Nature'. Το καψίδιο έχει γίνει ένας ελκυστικός στόχος για την ανάπτυξη νέων αντιρετροϊκών φαρμάκων.
Οι επιστήμονες έχουν προσπαθήσει από καιρό να καταλάβουν πώς κατασκευάζεται το καψίδιο HIV και γι 'αυτό έχουν χρησιμοποιήσει διάφορες εργαστηριακές τεχνικές, όπως ηλεκτρονική κρυομικροσκοπία, τομογραφία cryo-MS, φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού και κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ, για να εξετάσουν μεμονωμένα μέρη του καψιδίου για να αποκαλύψουν λεπτομέρειες και να αποκτήσουν μια πλήρη αίσθηση.
Ωστόσο, μέχρι την άφιξη των υπερυπολογιστών petascale, κανείς δεν μπορούσε να συγκεντρώσει ολόκληρο το καψίδιο HIV, ένα σύνολο από περισσότερες από 1.300 πανομοιότυπες πρωτεΐνες που σχηματίζουν κωνική δομή, λεπτομερή στο ατομικό επίπεδο. Προσομοιώσεις που προσθέτουν τα κομμάτια που λείπουν στο παζλ πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια των δοκιμών του «Blue Waters», ενός νέου υπερυπολογιστή από το Εθνικό Κέντρο Υπερυπολογισμών Εφαρμογών του Πανεπιστημίου του Ιλινόις, στην Urbana-Champaign, Ηνωμένες Πολιτείες.
"Πρόκειται για μια μεγάλη δομή, μία από τις μεγαλύτερες δομές που έχουν επιλυθεί ποτέ", δήλωσε ο καθηγητής Φυσικής του Πανεπιστημίου του Ιλλινόις, Klaus Schulten, ο οποίος, με τον μεταδιδακτορικό ερευνητή Juan R. Perilla, διεξήγαγε τις μοριακές προσομοιώσεις των δεδομένων. ενσωματωμένο από τα εργαστηριακά πειράματα που διεξήγαγαν οι συνάδελφοι του Πανεπιστημίου του Πίτσμπουργκ και το Πανεπιστήμιο του Vanderbilt, στις Ηνωμένες Πολιτείες. "Ήταν πολύ σαφές ότι θα χρειαζόταν πολλή προσομοίωση, η μεγαλύτερη προσομοίωση που δημοσιεύθηκε ποτέ, η συμμετοχή 64 εκατομμυρίων ατόμων", δήλωσε.
Προηγούμενη έρευνα είχε δείξει ότι το καψίδιο HIV περιέχει μια σειρά ταυτόσημων πρωτεϊνών. Οι επιστήμονες γνώριζαν ότι οι πρωτεΐνες είναι διατεταγμένες σε πεντάγωνα και εξάγωνα και υποθέτουν ότι τα πεντάγωνα σχηματίζουν τις πιο στρογγυλεμένες γωνίες του καψιδίου από το βάζο με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, αλλά δεν ήξεραν πόσα από αυτά τα δομικά στοιχεία ήταν απαραίτητα ή πώς τα πεντάγωνα Τα εξάγωνα ενώνουν για να σχηματίσουν το καψίδιο.
Σκηνοθεσία του καθηγητή της δομικής βιολογίας Peijun Zhang, η ομάδα του Πίτσμπουργκ εξέθεσε τα βασικά συστατικά του καψιδίου σε υψηλές συνθήκες αλατότητας, οδηγώντας τις πρωτεΐνες να ενωθούν σε σωλήνες από εξάγωνα. Άλλα πειράματα αποκάλυψαν αλληλεπιδράσεις μεταξύ συγκεκριμένων περιοχών πρωτεϊνών που είναι «θεμελιώδεις για τη συναρμολόγηση του καψιδίου και τη ιογενή σταθερότητα και μολυσματικότητα», αναφέρουν οι ερευνητές.
Η ομάδα πραγματοποίησε επίσης μια κρυοηλεκτρονική τομογραφία του πλήρους καψιδίου, κομμένη σε τμήματα για να πάρει μια κατά προσέγγιση ιδέα για το γενικό σχήμα του. Οι Perilla και Schulten χρησιμοποίησαν δεδομένα από αυτά τα πειράματα και τις δικές τους προσομοιώσεις των αλληλεπιδράσεων μεταξύ εξαμερών και πενταμερών για να εκτελέσουν μια σειρά προσομοιώσεων ηλεκτρονικού υπολογιστή μεγάλης κλίμακας που αντιπροσώπευαν τις δομικές ιδιότητες των δομικών στοιχείων του καψιδίου.
"Το έργο της αντιστοίχισης του γενικού καψιδίου, που αποτελείται από 64 εκατομμύρια άτομα, με τα διάφορα πειραματικά δεδομένα, μπορεί να γίνει μόνο μέσω προσομοίωσης μέσω υπολογιστή, χρησιμοποιώντας μια μεθοδολογία που αναπτύξαμε, αποκαλούμενη ευέλικτη προσαρμογή της μοριακής δυναμικής", εξήγησε ο Schulten. Είναι βασικά να προσομοιώνουν τα φυσικά χαρακτηριστικά και τη συμπεριφορά των μεγάλων βιολογικών μορίων, εκτός από την ενσωμάτωση των δεδομένων στην προσομοίωση, έτσι ώστε το μοντέλο να κινείται προς την κατεύθυνση μιας αντιστοιχίας με τα δεδομένα. "
Οι προσομοιώσεις αποκάλυψαν ότι το καψίδιο HIV περιελάμβανε 216 πρωτεΐνες εξάγωνου και 12 πρωτεΐνες πεντάγωνο διατεταγμένες ως πειραματικά δεδομένα. Οι πρωτεΐνες που συνθέτουν αυτά τα πεντάγωνα και τα εξάγωνα ήταν όλοι ταυτόσημες αλλά, παρόλα αυτά, οι γωνίες της ένωσης μεταξύ τους ποικίλουν από μία περιοχή του καψιδίου στο άλλο. "Αυτό είναι πραγματικά το μυστήριο", δήλωσε ο Schulten. "Πώς μπορεί ένας μόνο τύπος πρωτεΐνης να σχηματίσει κάτι τόσο διαφορετικό από αυτό;" Η πρωτεΐνη πρέπει να είναι εγγενώς ευέλικτη ".
Τα πεντάγωνα "προκαλούν την αιχμηρή καμπυλότητα της επιφάνειας", ανέφεραν οι ερευνητές, επιτρέποντας στο καψίδιο να είναι μια κλειστή δομή που δεν θα ήταν εφικτή εάν το καψίδιο είχε μόνο εξάγωνα. Η κατοχή λεπτομερούς χημικής δομής του καψιδίου HIV θα επιτρέψει στους ερευνητές να μελετήσουν περαιτέρω τον τρόπο λειτουργίας του, με επιπτώσεις στις φαρμακολογικές παρεμβάσεις προκειμένου να διαταραχθεί αυτή η λειτουργία, δήλωσε ο Schulten.
"Το καψίδιο του ιού HIV έχει δύο εντελώς αντίθετες κατοικίες", δήλωσε ο ερευνητής. "Το γενετικό υλικό πρέπει να προστατευθεί, αλλά μόλις εισέλθει στο κύτταρο πρέπει να απελευθερώσει το γενετικό υλικό σε πολύ καλή χρονική στιγμή: όχι πολύ γρήγορα. είναι καλό, πολύ αργό δεν είναι καλό. " Από την άποψη αυτή, εξήγησε ότι ο χρόνος ανοίγματος του καψιδίου είναι ουσιαστικός για τον βαθμό της λοιμογόνου δράσης του ιού, οπότε αυτή τη στιγμή είναι ίσως ο καλύτερος τρόπος για να παρέμβουμε στη μόλυνση από τον ιό HIV.
Πηγή:
Ετικέτες:
Δίαιτα Και Διατροφή, Υγεία Φύλο
Οι επιστήμονες έχουν προσπαθήσει από καιρό να καταλάβουν πώς κατασκευάζεται το καψίδιο HIV και γι 'αυτό έχουν χρησιμοποιήσει διάφορες εργαστηριακές τεχνικές, όπως ηλεκτρονική κρυομικροσκοπία, τομογραφία cryo-MS, φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού και κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ, για να εξετάσουν μεμονωμένα μέρη του καψιδίου για να αποκαλύψουν λεπτομέρειες και να αποκτήσουν μια πλήρη αίσθηση.
Ωστόσο, μέχρι την άφιξη των υπερυπολογιστών petascale, κανείς δεν μπορούσε να συγκεντρώσει ολόκληρο το καψίδιο HIV, ένα σύνολο από περισσότερες από 1.300 πανομοιότυπες πρωτεΐνες που σχηματίζουν κωνική δομή, λεπτομερή στο ατομικό επίπεδο. Προσομοιώσεις που προσθέτουν τα κομμάτια που λείπουν στο παζλ πραγματοποιήθηκαν κατά τη διάρκεια των δοκιμών του «Blue Waters», ενός νέου υπερυπολογιστή από το Εθνικό Κέντρο Υπερυπολογισμών Εφαρμογών του Πανεπιστημίου του Ιλινόις, στην Urbana-Champaign, Ηνωμένες Πολιτείες.
"Πρόκειται για μια μεγάλη δομή, μία από τις μεγαλύτερες δομές που έχουν επιλυθεί ποτέ", δήλωσε ο καθηγητής Φυσικής του Πανεπιστημίου του Ιλλινόις, Klaus Schulten, ο οποίος, με τον μεταδιδακτορικό ερευνητή Juan R. Perilla, διεξήγαγε τις μοριακές προσομοιώσεις των δεδομένων. ενσωματωμένο από τα εργαστηριακά πειράματα που διεξήγαγαν οι συνάδελφοι του Πανεπιστημίου του Πίτσμπουργκ και το Πανεπιστήμιο του Vanderbilt, στις Ηνωμένες Πολιτείες. "Ήταν πολύ σαφές ότι θα χρειαζόταν πολλή προσομοίωση, η μεγαλύτερη προσομοίωση που δημοσιεύθηκε ποτέ, η συμμετοχή 64 εκατομμυρίων ατόμων", δήλωσε.
Προηγούμενη έρευνα είχε δείξει ότι το καψίδιο HIV περιέχει μια σειρά ταυτόσημων πρωτεϊνών. Οι επιστήμονες γνώριζαν ότι οι πρωτεΐνες είναι διατεταγμένες σε πεντάγωνα και εξάγωνα και υποθέτουν ότι τα πεντάγωνα σχηματίζουν τις πιο στρογγυλεμένες γωνίες του καψιδίου από το βάζο με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, αλλά δεν ήξεραν πόσα από αυτά τα δομικά στοιχεία ήταν απαραίτητα ή πώς τα πεντάγωνα Τα εξάγωνα ενώνουν για να σχηματίσουν το καψίδιο.
Σκηνοθεσία του καθηγητή της δομικής βιολογίας Peijun Zhang, η ομάδα του Πίτσμπουργκ εξέθεσε τα βασικά συστατικά του καψιδίου σε υψηλές συνθήκες αλατότητας, οδηγώντας τις πρωτεΐνες να ενωθούν σε σωλήνες από εξάγωνα. Άλλα πειράματα αποκάλυψαν αλληλεπιδράσεις μεταξύ συγκεκριμένων περιοχών πρωτεϊνών που είναι «θεμελιώδεις για τη συναρμολόγηση του καψιδίου και τη ιογενή σταθερότητα και μολυσματικότητα», αναφέρουν οι ερευνητές.
Η ομάδα πραγματοποίησε επίσης μια κρυοηλεκτρονική τομογραφία του πλήρους καψιδίου, κομμένη σε τμήματα για να πάρει μια κατά προσέγγιση ιδέα για το γενικό σχήμα του. Οι Perilla και Schulten χρησιμοποίησαν δεδομένα από αυτά τα πειράματα και τις δικές τους προσομοιώσεις των αλληλεπιδράσεων μεταξύ εξαμερών και πενταμερών για να εκτελέσουν μια σειρά προσομοιώσεων ηλεκτρονικού υπολογιστή μεγάλης κλίμακας που αντιπροσώπευαν τις δομικές ιδιότητες των δομικών στοιχείων του καψιδίου.
"Το έργο της αντιστοίχισης του γενικού καψιδίου, που αποτελείται από 64 εκατομμύρια άτομα, με τα διάφορα πειραματικά δεδομένα, μπορεί να γίνει μόνο μέσω προσομοίωσης μέσω υπολογιστή, χρησιμοποιώντας μια μεθοδολογία που αναπτύξαμε, αποκαλούμενη ευέλικτη προσαρμογή της μοριακής δυναμικής", εξήγησε ο Schulten. Είναι βασικά να προσομοιώνουν τα φυσικά χαρακτηριστικά και τη συμπεριφορά των μεγάλων βιολογικών μορίων, εκτός από την ενσωμάτωση των δεδομένων στην προσομοίωση, έτσι ώστε το μοντέλο να κινείται προς την κατεύθυνση μιας αντιστοιχίας με τα δεδομένα. "
Οι προσομοιώσεις αποκάλυψαν ότι το καψίδιο HIV περιελάμβανε 216 πρωτεΐνες εξάγωνου και 12 πρωτεΐνες πεντάγωνο διατεταγμένες ως πειραματικά δεδομένα. Οι πρωτεΐνες που συνθέτουν αυτά τα πεντάγωνα και τα εξάγωνα ήταν όλοι ταυτόσημες αλλά, παρόλα αυτά, οι γωνίες της ένωσης μεταξύ τους ποικίλουν από μία περιοχή του καψιδίου στο άλλο. "Αυτό είναι πραγματικά το μυστήριο", δήλωσε ο Schulten. "Πώς μπορεί ένας μόνο τύπος πρωτεΐνης να σχηματίσει κάτι τόσο διαφορετικό από αυτό;" Η πρωτεΐνη πρέπει να είναι εγγενώς ευέλικτη ".
Τα πεντάγωνα "προκαλούν την αιχμηρή καμπυλότητα της επιφάνειας", ανέφεραν οι ερευνητές, επιτρέποντας στο καψίδιο να είναι μια κλειστή δομή που δεν θα ήταν εφικτή εάν το καψίδιο είχε μόνο εξάγωνα. Η κατοχή λεπτομερούς χημικής δομής του καψιδίου HIV θα επιτρέψει στους ερευνητές να μελετήσουν περαιτέρω τον τρόπο λειτουργίας του, με επιπτώσεις στις φαρμακολογικές παρεμβάσεις προκειμένου να διαταραχθεί αυτή η λειτουργία, δήλωσε ο Schulten.
"Το καψίδιο του ιού HIV έχει δύο εντελώς αντίθετες κατοικίες", δήλωσε ο ερευνητής. "Το γενετικό υλικό πρέπει να προστατευθεί, αλλά μόλις εισέλθει στο κύτταρο πρέπει να απελευθερώσει το γενετικό υλικό σε πολύ καλή χρονική στιγμή: όχι πολύ γρήγορα. είναι καλό, πολύ αργό δεν είναι καλό. " Από την άποψη αυτή, εξήγησε ότι ο χρόνος ανοίγματος του καψιδίου είναι ουσιαστικός για τον βαθμό της λοιμογόνου δράσης του ιού, οπότε αυτή τη στιγμή είναι ίσως ο καλύτερος τρόπος για να παρέμβουμε στη μόλυνση από τον ιό HIV.
Πηγή:
---waciwoci-zastosowanie-dawkowanie.jpg)
